号外号外！基于睡美人系统的UltraCAR-T以治疗晚期卵巢癌进入一期临床丨医麦猛爆料
2019年2月13日/医麦客 eMedClub/--Precigen作为Intrexon的全资子公司，于2018年10月与Ziopharm签订了新的许可协议，紧接着就于2018年12月24日宣布，FDA批准了其PRGN-3006研究性新药（IND）申请，将进行针对复发或难治性急性髓性白血病（AML）和高风险骨髓增生异常综合征（MDS）治疗的一期临床研究。
PRGN-3006 UltraCAR-T是一种多基因CAR-T细胞疗法，利用睡美人平台（SB系统）共表达嵌合抗原受体、膜结合白介素-15（mbIL15）以及针对复发或难治性AML和更高风险MDS的控制开关。这一项人体1期临床剂量递增研究将评估PRGN-3006 UltraCAR-T的安全性和最大耐受剂量，将与Moffitt癌症中心合作进行。
于近日（2019年2月11日）Precigen又宣布，FDA批准了其PRGN-3005 IND申请，将进行针对晚期铂类耐药卵巢癌的CAR-T治疗一期临床研究。
图片来源：Globe Newswire
PRGN-3005 UltraCAR-T是一种多基因CAR-T细胞疗法，利用Precigen临床验证的睡美人系统共表达嵌合抗原受体、膜结合白细胞介素-15（mbIL15）和靶向晚期卵巢癌并实现精确控制的开关。这是一项开放标签的人体1期剂量递增研究，旨在评估PRGN-3005 UltraCAR-T的安全性和最大耐受剂量。
与PRGN-3006类似，PRGN-3005是Precigen的UltraCAR-T平台获得IND批准的第二个候选药物。Precigen的UltraCAR-T平台的关键优点可概括如下：
1.使用多基因载体进行非病毒基因转移，以表达多种效应基因进而有更好的肿瘤靶向的特异性以及控制性，而且消除了对病毒载体的需要。
2.mbIL15的共表达，可增强UltraCAR-T细胞免疫激活的特异性和持久性，有助于解决T细胞衰竭的问题，这也是当前CAR-T疗法的常见问题。
3.控制开关实现对T细胞的控制，改善潜在的安全性。
4.使用专有的非病毒基因转移技术可快速制造UltraCAR-T细胞，无需离体增殖，从而大大缩短了患者的等待时间。
Precigen的UltraCAR-T平台
（图片来源：Seeking Alpha ）
Precigen研发管线（图片来源：precigen.com）
卵巢癌作为女性第五大恶性肿瘤，致死率却占妇科恶性肿瘤的第二位。在过去的40年里，患者的五年存活率几乎没有提高。由于卵巢癌是一种免疫原性肿瘤，因此，免疫疗法为扭转不良预后提供了很大的希望。
其中以CAR-T为代表的细胞免疫疗法在恶性血液肿瘤中所显示的治疗效果令人印象深刻。而针对卵巢癌的CAR-T疗法大致有哪些呢，接下来就来看看！
1. 靶向FSHR
临床前研究表明：卵泡刺激素受体(FSHR)这种表面抗原在50％～70％的严重卵巢癌的癌细胞表面表达。此外，在卵巢癌患者中，循环水平的FSH还与恶化相关。因此，FSHR可能是利用嵌合受体(CAR)引导T细胞抵抗卵巢癌的理想治疗靶点。
由Wistar研究所授予ITUS公司的世界范围内的独家许可协议，是一项靶向表达促卵泡激素受体(FSHR)的卵巢细胞的CAR-T疗法。
ITUS的CEO Amit Kumar表示：“由于FSHR几乎不会在健康成年女性的其他组织中表达，以及FSH对其同源受体的天然亲和力。因此，我们认为这可能是首次有效治疗实体肿瘤的CAR-T应用之一。”
Amit Kumar
（图片来源：Total Prestige Magazine ）
2. 靶向MUC16
MUC16是一种跨膜蛋白，为MUC家族中的一员。研究表明，MUC16在80%以上卵巢癌中高表达，另外在子宫内膜癌、胰腺癌、结肠癌、乳腺癌和肺癌细胞中也有过表达。MUC16的胞外部分可被剪切释放到胞外基质或血清中，即临床上常用于卵巢癌的诊断及预后检测的肿瘤标志物CA125。
基于此背景，MSKCC癌症中心的CAR治疗先驱Renier Brentjens博士团队设计了靶向MUC-16 的CAR-T 细胞，而且这种CAR-T 细胞同时分泌IL-12 并且表达人EGFRt。
Renier Brentjens
（图片来源：Memorial Sloan Kettering Cancer Center ）
3. 靶向Meso
较具潜力的卵巢癌相关抗原靶点还包括间皮素( mesothelin)。
2018年7月，MaxCyte宣布，公司基于mRNA非病毒技术开发的治疗实体瘤的CAR细胞疗法已被FDA批准开始临床试验，同时，这也是MaxCyte全资拥有的第一个CAR项目MCY-M11，靶点正是间皮素Mesothelin，通过腹腔内注射治疗复发/难治性卵巢癌和腹膜间皮瘤患者。
4. 靶向NKG2D
Celyad公司研发的CAR-T NKR-2疗法也是一种CAR-T细胞疗法，但是与通常的CAR-T细胞疗法不同的是这些T细胞中表达的CAR不含有识别肿瘤表面抗原的抗体片段，而是包含着完整的人类NKG2D (Natural Killer Group 2D) 受体。
NKG2D受体的配体在正常细胞中不表达或者表达量非常少，但是当细胞受到感染或者发生癌变时，这些配体的表达量会大幅度上升。CAR-T NKR-2细胞中表达的CAR将NKG2D受体与CD3ζ融合，导致当NKG2D受体与它的配体结合时会激活T细胞。
2017年3月，该公司宣布FDA已经批准其在美国开展NKR-2 CAR-T 的代号为“THINK”的临床试验。主要包含7种适应症：5种实体瘤(结直肠癌、卵巢癌、膀胱癌、三阴性乳腺癌以及胰腺癌)和2种恶性血液瘤(急性髓系白血病以及多发性骨髓瘤)。
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华盛顿大学医学教授兼PRGN-3005研究的首席研究员Mary L.（Nora）Disis 表示，“卵巢癌仍然是具有挑战性的疾病之一，这一患者群体的治疗选择有限，晚期疾病患者的长期生存进展极小”。“需要进行临床研究和新的研究，包括PRGN-3005 UltraCAR-T研究，在对抗这种难治性疾病方面取得进展。”
参考出处：
https://www.biospace.com/article/releases/precigen-announces-clearance-of-ind-to-initiate-phase-1-study-for-first-in-class-prgn-3005-ultracar-t-to-treat-advanced-stage-platinum-resistant-ovarian-cancer-patients
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